Před necelými deseti lety byla léčba rnetastazujícího kolorektálního karcinomu založena na jediném léku - 5-fiuorouracilu (5-FU), přičemž tento lék dosahoval četnosti odpovědí (RR - response rate) 20%, mediánu přežití bez progrese (PFS - progression-free survival) kolem 4 měsíců a střední doby celkového přežití (OS - overall survival) kolem 10-11 měsíců.
___
Od té doby se tyto hodnoty nejméně zdvojnásobily díky kombinaci 5-FU (či kapecitabinu) s jinými cytostatiky (RR kolem 45%, PFS 8 měsíců a OS 20 měsíců). Přidání biologické léčby (bevacizumabu) k cytostatickým kombinacím posunulo délku přežití často za hranici tří let. Významné je i zařazení resekce metastáz, především jaterních, která dává naději na dlouhodobé přežívání či úplné vyléčení nemocných. Pětileté přežívání se pohybuje kolem 50% a u desetiletého přežití uvádějí někteří autoři i 30 %.
V současné době lékař onkolog volí při terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu mezi režimy s fiuoropyrimidiny a oxaliplatinou nebo irinotekanem, nejlépe v kombinaci s tzv. terčovou (biologickou) léčbou. Terčová léčba zhoubných onemocnění je založena na ovlivnění jednotlivých složek signálních cest počínaje ligandem, přes receptor a nitrobuněčné složky, až k cílovému ději, kterým je buněčná proliferace, migrace, přežívání atd. V léčbě metastatického kolorektálního karcinomu jsou nyní k dispozici tři registrované přípravky - Avastin (bevacizumab), Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab), přičemž každý má v léčbě své podstatné místo.
Avastin
Avastin (bevacizumab) je inhibitor anqiogeneze (novotvorby cév). Prostřednictvím blokády volného VEGF (růstového faktoru cévního endotelu - vascular endothelia I growth factor) se váže na receptor pro VEGF lokalizovaný na buňce endotelu, zamezuje tvorbě cévní nádorové sítě a způsobuje regresi cévní sítě již vytvořené. Tím omezuje výživu nádoru, způsobuje jeho regresi a zabraňuje jeho metastazování. V úvodní části léčby je bevaozumab podáván současně s jednou z vyjmenovaných kombinací cytostatik až do progrese nemoci či projevů toxicity a ztráty tolerance.
Tento postup přináší prodloužení doby přežití nemocných až za hranici 30 měsíců, přičemž je známa řada případů, kdy nemocní žijí bez příznaků progrese nemoci i několik let. Údaje o významné účinnosti a bezpečnosti tohoto přípravku v různých indikacích byly shromážděny od 10 000 nemocných léčených v rámci klinických studií a více než 200 000 nemocných léčených v klinické praxi. Dosud nebyl nalezen prediktivní faktor, který by vyloučil nemocné, u nichž by léčba nebyla účinná. Bevacizumab byl úspěšně registrován u dalších diagnóz, kterými jsou metastazující karcinom prsu, ledviny a nemalobuněčný karcinom plic Univerzální mechanismus účinku tohoto léku vedl k jeho zkoumání i v dalších indikacích (u karcinomu prostaty, ovarií, gliomu atd).
Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab)
Další dva přípravky - Erbitux (cetuximab) a Vectibix (panitumumab) - jsou inhibitory odlišného receptoru, tzv. receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR- epidermal growth factor receptor), který se nachází na nádorové buňce. Aktivace receptoru na nádorové buňce vede k proliferaci a potlačení přirozené smrti (apoptózy) nádorových buněk. Nevýhodou související s blokádou tohoto receptoru mohou být časté mutace složek jeho nitrobuněčné signální cesty. V současnosti je nejvíce prozkoumána mutace onkogenu K-ras. Onkogen K-ras kóduje protein, jehož aktivace je rozhodujícím faktorem při spuštění několika signálních kaskád, důsledkem aktivace je zvýšení proliferacerace a utlumení apoptózy. V nádorech s nemutovanou (divokou - wild type) formou K-ras dochází k aktivaci proteinu při aktivaci EGFR, tedy v nádorech, které nevykazují mutaci K-ras, jsou inhibitory EGFR účinné, zatímco při mutaci K-rasje tento protein aktivován trvale a nelze receptor pomocí inhibitorů ovlivnit. Tato mutace se vyskytuje přibližně u 40% nemocných s kolorektálním karcinomem.
V současné době jsou zkoumány další složky této cesty (např. B-ran), které mohou také podléhat mutacím, a být tak jednou z příčin selhání léčby inhibitory EGFR (cetuximab, panitumumab). Logicky tedy vycházejí i výsledky klinické studie, které ukazují na nižší účinnost kombinace cetuximabu a chemoterapií s oxaliplatinou oproti chemoterapii s oxaliplatinou bez cetuximabu u nádorů s mutací K-ras.
Inhibitory EGFR
Pokud lékař chce indikovat inhibitory EGFR v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu, je nutné vyšetřit v nádorové tkáni nemocného stav K-ras. Údaje získané z klinických studií III. fáze udávají směr k racionálnímu využití všech tří přípravků. Zatím byla prokazatelně zjištěna výhoda v prodloužení přežití nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v první a druhé linii léčby u bevacizumabu. Oba další přípravky přinášejí podobné jednoznačné výsledky ve vyšších liniích léčby.
Mezioborová spolupráce je základem úspěšné léčby
Základem pro dobré léčebné výsledky u metastazujícího kolorektálního karcinomu je především kvalitní týmová spoluprace diagnostiků z oborů zobrazovacích metod, endoskopie, chirurgie zaměřené na koloproktologii, onkologie a radioterapie. Chirugické odstranění operabilní metastatické nemoci má jednoznačný význam pro délku bezpříznakového období i přežití nemocného. Zařazení nových cytostatik do léčebného algoritmu a přidání terčové léčby k cytostatickým kombinacím posouvá hranice léčebných výsledků zcela jednoznačně.
Biologická léčba kolorektálního karcinomu je pro svou nákladnost soustředěna do center. To s sebou nese zvýšené nároky na mezioborovou komunikaci a spolupráci jak diagnostiků ganstroenterologů, tak operatérů, a v neposlední řadě také onkologů, a to v centrech, ale především mimo centra, kde dochází k primárnímu rozhodnutí o vhodnosti pacienta k biologické léčbě, které může zásadním způsobem ovlivnit jeho osud.
Česká onkologická společnost CLS JEP každoročně připravuje populační a expertní odhady počtu nemocných, kteří v daném kalendářním roce pravděpodobně budou potřebovat protinádorovou léčbu. U kolorektálního karcinomu se vzdálenými metastázami byla potřeba léčby odhadnuta na přibližně 3 800 nemocných. V první linii se odhaduje počet nemocných, kteří splní všechna indikační kritéria nasazení biologické léčby vastinem, na 600 až 1 000. Dosavadní zkušenost ukazuje, že ne všem pacientům byla tato možnost nabídnuta. Jedním z vlivů zcela jistě byly široce koncipované klinické studie, které v loňském roce v republice probíhaly - a letos již neprobíhají. I tak ale zůstává značná část nemocných, kteří k indikačnímu posouzení vhodnosti biologické léčby nebyli do center posláni.
K léčbě Avastinem nejsou indikovány nemocné těhotné ženy a pacienti s alergií na účinnou látku a další složky přípravku. Ještě před nedávnem platná kontraindikace neléčené metastázy CNS byla evropským regulačním úřadem EMEAz kontraindikací Avastinu vyjmuta. COS CLSJEP vydává pravidelně publikaci Zásady léčby zhoubných onemocnění cytostatiky (tzv. modrou knihu), kde je profil nernocného vhodného k biologické léčbě kolorektálního karcinomu přesně popsán. Tato publikace je veřejně dostupná na www.linkos.cz . Seznam center, která mají uzavřenu smlouvu s plátci zdravotní péče na aplikaci biologické léčby, tzv. KOC (Komplexní onkologická centra), je k dispozici na www.onkonet.cz a na stránkách odborné společnosti www.linkos.cz.
Pacient "až" na první místě
Informovaný nemocný je partnerem lékaře v boji se zhoubnými chorobami. Lékař může s pacientem prodiskutovat všechny léčebné varianty, které s ohledem na stav jeho nemoci i celkový biologický stav přicházejí v úvahu. Pacient se lékaře může ptát na výhody i nevýhody léčebných postupů, nežádoucí účinky léčby, komplikace i jejich řešení. Potom lékař společně s pacientem stanoví strategický diagnosticko-terapeutický plán. Cílem je správná léčba správnému pacientovi a návrat nemocného do normálního života v co největší kvalitě.
Zdroj: MUDr. Jana Prausová, PhD., FN Motol Praha
Více viz též www.linkos.cz, www.onkonet.cz, www.avastin.cz