V ekonomicky vyspělém světě představuje hypertenze jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro kardiovaskulární onemocnění. Léčba hypertenze sice vede významně ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, ale jak ukazují nedávno publikované práce, 1,2 stále velká část hypertoniků není dobře léčena, protože nedosahuje cílových hodnot krevního tlaku.
___
___
Při monoterapii tohoto cíle dosahujeme jen u 30 % hypertoniků, proto je výhodnější používat kombinační léčbu. Tuto léčbu můžeme nasadit ihned při hodnotách krevního tlaku > 160/100 mm Hg a nebo při cílové hodnotě TK kolem 130/80 mm Hg.
Amlodipin
Amlodipin patří mezi dihydropyridinové kalciové blokátory. Jeho hlavní působení je zaměřeno na cévní stěnu – vede k vazodilataci a poklesu periferní cévní rezistence. Vazodilatační efekt není omezen pouze na periferní arteriální řečiště, ale projevuje se i v koronární irkulaci, proto působí antianginózně. Dalšími charakteristikami, kterými bychom mohli amlodipin definovat, je vysoká lipofilita, pozvolný nástup účinku po podání a minimální kolísání plazmatických hladin. Díky dlouhodobému působení (biologický poločas je 36 hodin, při opakovaném podání až 60 hodin) je možno preparát podávat 1x denně.
Účinek amlodipinu se zvyšuje s velikostí dávky. Velmi výhodná je jeho metabolická neutralita, kdy neovlivňuje lipidový ani sacharidový metabolismus. Nezpůsobuje zvýšení tepové frekvence, protože nevede k aktivaci sympatiku a neovlivňuje plasmatickou reninovou aktivitu a osu renin – angiotensin – aldosteron. Pozitivem rovněž je, že nepůsobí ortostatickou hypotenzi a nevede k bronchokonstrikci. Má kardioprotektivní vlastnosti, je schopen navozovat regresi hypertrofie levé komory srdeční. 3 Účinnost amlodipinu prokázalo několik velkých studií, z nichž asi nejdůležitější je studie ASCOT. 4 V této studii byly porovnávány dva typy kombinační léčby hypertenze (amlodipin + perindopril vs. atenolol + thiazidové diuretikum). Studie byla předčasně ukončena, protože ve větvi s amlodipinem došlo k poklesu kardiovaskulární mortality o 24 % a celkové mortality o 11 %. Podstudie CAFE prokázala, že amlodipin pozitivně ovlivňuje centrální krevní tlak a tímto mechanismem vede ke snížení kardiovaskulárních příhod.
Příznivý efekt amlodipinu prokázaly i další studie – ALLHAT a ACCOMPLISH. 5 Mezi hlavní nežádoucí efekty amlodipinu patří periferní otoky DK a bolesti hlavy. Otoky dolních končetin jsou nejčastějším důvodem přerušení léčby amlodipinem. Četnost výskytu otoků se zvyšuje se stoupající dávkou.
Bisoprolol
Bisoprolol je hydrofilní, kardioselektivní beta-blokátor, bez vnitřní sympatomimetické aktivity. Hlavním mechanismem antihypertenzního působení beta-blokátorů, které však není zcela přesně známo, je mimo jiné nejspíše působení na presynaptické beta-receptory. Beta-blokátory (BB) v léčbě hypertenze mají několik nesporných výhod. Snižují krevní tlak v klidu i po zátěži. Pokles tlaku je prakticky shodný vleže i vstoje. 6 Nepůsobí posturální hypotenzi, proto jsou vhodné k léčbě hypertenze i u starších osob, jak prokázala studie STOP. 7 Metaanalýzy dalších studií ukázaly, že BB ve srovnání s placebem vedou ke snížení rizika CMP o 20 %. 8 Z dalších prací vyplývá zajímavý fakt průkazu pozitivního vlivu
BB při hodnocení tloušťky intima/medie. 9 Při užívání BB dochází k potlačení sekrece reninu, poklesu angiotensinu II a aldosteronu. Plasmatická hladina katecholaminů v klidu se většinou nemění. 6 K normalizaci krevního tlaku při monoterapii BB dochází asi u 50 % nemocných s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Plného léčebného účinku je dosaženo teprve po 2–3 týdnech léčby.
Rozhodně nelze vynechat pozitivní působení BB na zpomalení tepové frekvence. Je dlouhodobě známo, že zvýšená tepová frekvence vede ke zhoršení celkové i kardiovaskulární morbidity a mortality. Tento fakt se zdůrazňuje hlavně v souvislosti s ischemickou chorobou srdeční a srdečním selháním. 10 Stejně však platí i v souvislosti s hypertenzí. V placebové větvi studie SYST-EUR u starších hypertoniků byl prokázán výrazný nárůst mortality při tepové frekvenci > 80/min. 11 Podobné výsledky prokázala i studie HARVEST. 12 Tento fakt byl rovněž zakomponován do Evropských doporučení pro léčbu hypertenze z roku 2013: „Měření krevního tlaku by mělo být vždy spojeno s měřením
tepové frekvence, protože klidové hodnoty tepové frekvence mohou být za jistých stavů, včetně hypertenze, nezávislým prediktorem kardiovaskulárních onemocnění nebo fatální příhody“. 2 Přes veškerá výše uvedená pozitiva BB je nutné uvést i jejich nežádoucí účinky. Mezi ně patří negativní vliv na lipidový metabolismus (zvýšení triglyceridů a snížení HDL-cholesterolu) vyvolávané hlavně neselektivními BB, méně často kardioselektivními. Rovněž není příznivý vliv na sacharidový metabolismus, který je opět hlavně vyjádřen u neselektivních BB. Mezi absolutní kontraindikace podání BB patří astma bronchiale, A-V blokáda 2. a 3. stupně a myastenia gravis.
Nová fixní kombinace amlodipin + bisoprolol
Účinnost a bezpečnost fixní kombinace bisoprololu a amlodipinu ověřovala studie, kterou provedl Rana se spolupracovníky. 13 Celkem bylo zařazeno 801 pacientů s nově diagnostikovanou hypertenzí 2. stupně nebo monoterapií nedostatečně kontrolovanou hypertenzí, kterým byla podávána dávka 5 mg bisoprololu a 5 mg amlodipinu v jedné tabletě. Průměrný věk pacientů byl 53,6 roku. Muži byli ve studii zastoupeni
59,7 %. Po čtyřech týdnech léčby došlo k poklesu průměrného systolického tlaku ze vstupních hodnot 171,9 ± 17,9 mm Hg na 134,3 ± 10,1 mm Hg a průměrného diastolického tlaku ze 103,9 ± 9,6 mm Hg na 83,4 ± 6,2 mm Hg. Průměrná tepová frekvence poklesla z 83,3 ± 9,6 tepů/min na 74,6 ± 6,8 tepů/min. Snížení obou hodnot tlaku i pulsu bylo signifikantně významné. Cílových hodnot krevního tlaku < 140/90 mm Hg ve studii dosáhlo 82,5 % pacientů. Výbornou toleranci uvádělo 90 % nemocných. Mezi nejčastěji referovanými nežádoucími účinky léčby byly otoky nohou (8 %), bolest hlavy (4 %) a únava (3 %). Potíže byly ale mírné a nevyžadovaly ani hospitalizaci, ani přerušení léčby. Ve světle výše uvedených údajů je zřejmé, že uvedená fixní kombinace je vhodná pr o léčbu hypertenze. Výhodou je odlišný mechanismus účinku obou složek, který vede k posílení antihypertenzního účinku, a tím i snadnějšímu dosažení cílových hodnot krevního tlaku. Vzhledem k přítomnosti
bisoprololu je lék vhodný u hypertenze se známkami zvýšené sympatické aktivity a u nemocných s hyperkinetickou cirkulací. Indikovaný
je dále u pacientů s hypertenzí a ICHS, syndromem anginy pectoris a u stavů po infarktu myokardu. U anginy pectoris (vyjma vazospastické)
je výhodná synergie antianginózního efektu obou složek. Nelze opominout ani léčbu hypertoniků s některými tachyarytmiemi. Vzhledem k vysoké beta1 selektivitě bisoprololu je možné použití u ICHDK, u které navíc přistupuje vliv amlodipinu, který omezuje vazokonstrikci navozenou blokádou beta2 receptorů. S opatrností lze preparát podávat i u CHOPN, kde se opět pozitivně uplatňuje převážně beta1 selektivita betablokátoru. Kombinace umožní podávat menší dávku aml odipinu, čímž se můžeme vyvarovat případnému vzniku otoků dolních končetin. Obě účinné látky mají dlouhodobý účinek, takže dovolují podávání jedenkrát denně. To spolu s minimem nežádoucích příznaků vede ke zvýšení compliance pacientů. Z pohledu lékaře je třeba vyzdvihnout nabídku čtyř odlišných dávek, které umožní titraci léčebného efektu přesně podle potřeb daného pacienta.
Kazuistika pacientky s hypertenzní chorobou
63letá žena, štíhlá nekuřačka, s naprosto němou rodinnou anamnézou stran kardiovaskulárních chorob, byla odeslána na naše pracoviště k vyšetření hypertenze. Ta u ní byla zjištěna 2013. Kromě appendektomie v dětství nikdy vážněji nestonala. Praktický lékař jí nasadil kvůli vstupním hodnotám krevního tlaku 170/100 mm Hg Lozap H tabletu ráno a Lozap 50 mg jednu tabletu večer. Vzhledem k tomu, že se tlak nedařilo dlouhodobě kompenzovat, odeslal ji k nám na vyšetření. Nutno ještě podotknout, že výše uvedená dáma je profesorkou hudby, stále pracující a nesmírně aktivní, ale poněkud roztržitá a úzkostná. Připouštěla, že si poměrně často zapomene vzhledem ke své vytíženosti vzít večerní dávku léku. Dále uváděla, že pozoruje, zvláště při stresu, vyšší tepovou frekvenci. Při somatickém vyšetření byl nález až na krevní tlak a tepovou frekvenci (165/100 mm Hg a 90 tepů/min) zcela v normě. Biochemická vyšetření, včetně stanovení TSH, glykémie a spidogramu, byla také úplně normální. Ani EKG nevykazovalo patologických známek, vyjma urychleného sinusového rytmu. Pacientce jsem nasadil Bigital 5 mg/5 mg. Po několika týdnech přišla na kontrolu nesmírně spokojená, že dávkování jednou denně jí vyhovuje a palpitace zcela ustoupily. Krevní tlak byl 130/80 mm Hg a tepová frekvence poklesla na 68 tepů/ min. I při dalším sledování byly hodnoty tlaku normální a nebyla již nikdy řítomna
tachykardie. Dodatečně provedené holterovské EKG monitorování prokázalo sinusový rytmus, bez arytmií, s průměrnou tepovou frekvencí 70/min. Kazuistika ukazuje pacientku se středně závažnou arteriální hypertenzí a hyperkinetickou cirkulací, kde kombinace bisoprololu s amlodipinem vedla k rychlé kompenzaci krevního tlaku a přinesla i promptní úlevu od dalších potíží.
Co říci závěrem?
Domnívám se, že fixní kombinace bisoprololu a amlodipinu nám přinesla do spektra ostatních antihypertenziv velmi účinný, bezpečný a výborně tolerovaný lék.
Zdroje:
1. Filipovský J, Widimský J jr. , Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze-verze 2012. Doporučení České
společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2012; 58 (10) : 785–801.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2013; 31:1281– 357.
3. Lepší P. Současné postavení amlodipinu v léčbě systémové hypertenze. Acta medicinae 2012; 1:5-6.
4. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NE, et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366:895–906.
5. Špinar J, Vítovec J. Postavení blokátorů kalciových kanálů v léčbě hypertenze. Farmakoterapie 2012; 4:435–442.
6. Widimský J jr. , Widimský J, et al. Hypertenze. Triton, Praha 2014; 247–56.
7. Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish trial in Old Patients with Hypertension. (STOPHypertension).
Lancet 1991; 338:1281–5.
8. Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and metaanalysis. J Hypertens 2006; 24:2131–41.
9. Wang JG, Staessen JA, Li Y et al. Carotid intima-media thickness and antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke 2006; 37:1933–40.
10. Špinar J, Vítovec J. Tepová frekvence a kardiovaskulární onemocnění. Interní medicína pro praxi 2009; 11:7–8.
11. Palatini P, Thijs L, Staessen JA, et al. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med 2002; 162:2013–21.
12. Palatini P, Dorigatti F, Zaetta V, et al. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects for stage 1 hypertension: the HARVEST Study. J Hypertens 2006; 24:1873–80.
13. Rana R, Patil A. Efficacy and safety of bisoprolol plus amlodipine fixed dose combination in essential hypertension. The Ind Pract 2008; 61 (4) : 225–234.
Zdroj: MUDr. Jaroslav Brotánek, kardiologická ambulance interního oddělení,
Thomayerova nemocnice, Praha