Článek pojednává o humánních monoklonálních protilátkách při léčbě autoiminitních onemocnění jako je např. revmatoidní artritida, psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza (lupénka), Crohnova choroba (enteritis regionalis), ad. Text obecně pojednává o skutečnosti, že humánní monoklonální protilátky zlepšují osud nemocných s autoimunitními chorobami.
Léčba autoiminitních nemocí
Na návštěvě u "královny MAB" v "říši ABC"
Když se řekne „Královna Mab“, vybaví se většině z vás víla snů a královna elfů a Snové říše z legend oživených Tolkienem. Podstatně méně lidí si vzpomene na čtvrtou scénu prvního jednání Shakespearova Romea a Julie, v níž Mercuzzio takto vysvětluje Romeovi jeho sny:
„Už chápu, Mab tě přišla navštívit,
Lehoučká víla víl, co pomáhá,
Když se má zrodit sen; je maličká
Jak drahokam na starostově prstě
A se spřežením jako zrnka prachu
Jezdívá spícím lidem po nose...“
A jen opravdovým znalcům vytane na mysli Shelleyho filozofická báseň Královna Mab z roku 1813. Pro biology a lékaře naštěstí už písmena MAB snem nejsou. To, co se pod nimi skrývá, užívají totiž již řadu let v diagnostice a nyní stále častěji i v léčbě nejrůznějších onemocnění. Monoklonální protilátky.
Poznáte je snadno – podobají se královně Mab
V angličtině se jim říká monoclonal antibodies a autoři odborných textů vystačí dokonce právě jen se zkratkou MAB. Tato tři písmena totiž naleznete v názvech všech monoklonálních protilátek, které v posledních letech revolucionizují celou medicínu. Jejich schopnost navázat se spolehlivě na určitou část přesně vybrané molekuly se začala využívat nejprve v diagnostice - k odhalení poškozených buněk, defektních molekul a virů či bakterií. Nyní však intenzivně pronikají i do léčby nejrůznějších onemocnění. Tak např. v onkologii slouží rituximab či tositumomab v boji s lymfomy, trastuzumab v léčbě karcinomů prsu a alemtuzumab v potlačování chronické lymfatické leukemie. Bevacizumab jako představitel protilátek tzv. inhibitorů angiogeneze (látek schopných potlačovat novotvorbu cév přivádějících např. krev k nádoru) přináší úspěchy v léčbě nádorů tlustého střeva a konečníku. K potlačení imunitního systému po transplantacích se užívají daclizumab či muronomab schopné potlačit akutní odhojení transplantovaného orgánu, u pacientů s alergickým astmatem začíná zase pomáhat omalizumab. Pro léčbu infekcí je registrována a v praxi ověřena monoklonální protilátka proti respiračnímu syncytiálnímu viru (RSV) palivizumab, užívaná při výskytu infekce u předčasně narozených dětí.
A nejnověji se objevují i protilátky schopné významně zlepšit osud pacientů s autoimunitními chorobami, na nichž se podílí tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) – revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, ankylózující spondylitidou, psoriázou, Crohnovou chorobou či roztroušenou sklerózou. K těm patří i lék, o němž bude dnes řeč – monoklonální protilátka s generickým názvem adalimumab. Farmaceutická společnost Abbott, která ho vyrábí, mu dále jméno Humira.
Na návštěvě v království ABC
Společnost Abbott pozvala do USA novináře z celého světa, aby jim prostřednictvím přednášek předních odborníků a návštěvy výzkumného a výrobního centra firmy, známého pod zkratkou ABC (Abbott Bioresearch Center) a sídlícího od roku 1989 tři desítky milí od Bostonu ve Worcesteru, představila moderní koncept léčby autoimunitních chorob prostřednictvím humánních protilátek. Ty dnes začínají naplňovat sen o „magických střelách“ a revolucionizují či slibují revolucionizovat léčbu řady onemocnění. Když před více než sto lety – v roce 1888 - chicagský lékař Wallace Abbott zakládal svou firmu, snad si mohl nechat zdát o tom, že za nějakých stodvacet let půjde o globálně působící společnost se 60 000 zaměstnanci a 7 000 výzkumnými pracovníky, která bude prodávat své léky ve 130 zemích celého světa. Ani ve své nejbujnější fantazii však nedokázal předvídat, že se společnost Abbott stane jednou z vůdčích světových firem ve výzkumu, vývoji a výrobě monoklonálních protilátek. Tehdy totiž o něčem jako monoklonální protilátky neměl nikdo ani tušení. Ostatně kolik toho o nich víte vy?
Myšlenka známá téměř sto let
Léky jako přesně namířená „magická střela,“ to je krásná idea. Jako první ji vyslovil německý lékař a patolog Paul Ehrlich už v roce 1906. Mnohem složitější než myšlenku vyslovit bylo ovšem uskutečnit ji. Tedy vyvinout léčivo, které by se dostalo pouze tam, kde působit má, a neohrožovalo zdravé tkáně a orgány. Matka příroda vydává svá tajemství velmi neochotně. A tak i když idea byla zveřejněna začátkem minulého století, teprve v jeho sedmé dekádě byly objeveny tzv. monoklonální protilátky, které umožnily začít výzkum v oblasti směrovaných léčiv.
Přirozené protilátky (imunoglobuliny) jsou asi nejznámější zbraní imunitního systému. Vznikají v buňkách, které se vyvíjejí z lymfocytů, a jsou schopny vázat se na jednotlivé „antigeny“ mikrobiálního i jiného původu. Jestliže se protilátka naváže např. na povrch nějakého viru, může mu zabránit v infikování buňky. Podobně vazba vhodné protilátky na kritické místo bakteriálního nebo třeba hadího toxinu „neutralizuje“ jed. Jestliže se mikroorganizmus obalí protilátkami, je mnohem „chutnější“ pro fagocyty, tj. buňky, které se profesionálně zabývají pohlcováním mikrobů, odumřelých buněk i všeho ostatního, co do organismu nepatří. Navíc se nedávno ukázalo, že protilátky jsou schopny likvidovat choroboplodné zárodky také přímo - chemickými zbraněmi, které si samy vyrábějí. Přirozená protilátka našeho těla je však schopna rozeznat jen malou část cizorodých molekul. Ze stovek aminokyselin tvořících bílkovinu jich protilátka rozliší jen osm. Imunitní systém proto pro souboj s jedinou molekulou vytváří celou řadu různých protilátek cílených proti jejím různým "součástkám". Ještě širší spektrum protilátek se účastní likvidace mikroba nebo nádorové buňky dráždících imunitní systém sadou molekul. A to byl dlouho kámen úrazu.
Teprve v roce 1975 objevili César Milstein a Georges Köhler způsob produkce neomezeného množství protilátek reagujících s jediným přesně určeným cílem. Nedokázali sice udržet při životě bílé krvinky produkující danou protilátku déle než pár dnů, na druhé straně však znali buňky, které v laboratoři žijí a množí se bez jakéhokoli omezení - jen neumějí vyrábět protilátky. Genialita triku Milsteina a Köhlera spočívala ve spojení dvou různých typů buněk. Nekonečně se množících buněk myšího nádoru a bílých krvinek zvířete, jehož imunitní systém podráždili vybranou molekulou. Tak vznikli buněční hybridi, kteří zdědili žádoucí vlastnosti svých buněčných "rodičů" - produkci protilátek od krvinek a nekonečný život nádorových buněk. Hybridní buňky se ochotně dělí a z jedné lze namnožit obrovskou buněčnou masu, která produkuje stejnou protilátku jako buněčný hybrid-zakladatel. Získaná protilátka reaguje s jedním jediným místem molekuly, jíž byl imunitní systém zvířete vydrážděn. Tak byly objeveny monoklonální protilátky, a byl to objev natolik revoluční, že za něj Milstein a Köhler v roce 1984 dostali Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu.
Konečně magické střely – od myších k plně lidským protilátkám
Monoklonální protilátky způsobily revoluci v biologii. Začaly se nejprve využívat k identifikaci a cílenému blokování vybraných molekul a odhalování tajemství dějů probíhajících uvnitř buněk, a poté k diagnostice; lékaři s jejich pomocí odhalují choroby srdce, nádorová onemocnění, původce nakažlivých nemocí a diagnostikují mnoho dalších vážných zdravotních poruch. Nu a nakonec se realizace dočkaly i více než století staré vize léčby. Zpočátku byly k dispozici jen myší monoklonální protilátky. Protože ale jde o lidskému organismu cizí bílkovinu, imunitní systém ji jako cizí rozpoznává a začne se proti ní bránit tvorbou vlastních (anti-myších) protilátek. Při opakované aplikaci myší protilátky se tak snižuje její účinnost, roste riziko přecitlivosti atd.
Proto se postupně objevily snahy o vývoj protilátek chimérických (složených kromě myších i z humánních komponent, které tvoří až 70 %) a humanizovaných (kde humánní komponenty představují 90 %). Zcela prosté rizika vyvolání imunitní reakce jsou však teprve monoklonální protilátky plně humánní, jejichž bílkovinná struktura je identická se strukturou protilátek produkovaných lidským organismem samotným a které neobsahují ani minimální příměs protilátek myších.
První monoklonální protilátku pro léčebné účely povolil americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) v únoru roku 2002. Nyní jsou schváleny nejméně dvě desítky léčebných preparátů fungujících na principu monoklonálních protilátek, obrat na trhu s těmito léky se odhaduje na 5,4 miliardy dolarů a nejrůznějšími stádii klinických zkoušek prochází stovka léků této kategorie. Složí především jako protinádorové, protidestičkové a protivirové léky, ale také k potlačování imunitních reakcí u pacientů po transplantacích orgánů, a konečně i ke zvládání autoimunitních a alergických chorob.
Autoimunitní onemocnění aneb když organismus bojuje sám se sebou
Základní vlastností imunitního systému je schopnost rozeznat součásti vlastních tkání a orgánů od vetřelců zvenčí i zevnitř, tedy od cizích antigenů“. Stručně řečeno, identifikovat a odlišit „já“ od „ne-já.“ Když se však imunitní systém organismu „pomátne“, nastává problém. Imunitní obrana vymknutá zpod kontroly buď útočí na vlastní organismus – tak vznikají autoimunitní onemocnění - nebo reaguje přemrštěně i na neškodné podněty – a to je podstata alergických reakcí.
Pro přesnost je třeba říci, že autoreaktivní děje probíhají i ve zdraví a jsou dokonce pro organismus jako součást fyziologických mechanismů udržujících rovnováhu nezbytné. Autoprotilátky a autoreaktivní buňky totiž zajišťují pro organismus „úklidové reakce“. I v tomto případě ovšem platí, že všeho moc škodí. Pokud fyziologická ochranná autoreaktivita přeroste v reaktivitu patologickou, útočící proti vlastním tkáním a orgánům, je to zlé. Objevit se může jak systémové postižení, zasahující hned několik orgánů či systémů současně, tak onemocnění orgánově specifická, postihující např. kosti či klouby, kůži nebo trávicí trakt.
K potlačení patologické autoagresivní reakce slouží tzv. imunosupresivní terapie – tedy podávání látek schopných patřičným způsobem ovlivnit funkci imunitního systému. Jde v zásadě o stejný princip, jaký se užívá u pacientů po transplantacích orgánů, aby imunitní systém příjemce neidentifikoval transplantovaný orgán jako cizí a neodmítl ho. Dosud se k tomu užívaly např. kortikoidy, antimetabolity, alkylační látky, methotrexat nebo imunosupresivní antibiotika (cyklosporin A). Protože však všechny mají kromě pozitivních účinků i některé účinky nežádoucí, byly s tak velkým nadšením i v této oblasti přivítány monoklonální protilátky.
ABC – „abeceda“ plně humánních monoklonálních protilátek
Abbott Bioresearch Center (ABC) představuje výzkumnou biotechnologickou základnu a současně i výrobní jednotku společnosti Abbott s více než dvacetiletou tradicí ve výzkumu a výrobě biologických léků. Jejich 700 pracovníků se zde soustřeďuje na výzkum, vývoj a produkci především terapeuticky zaměřených plně humánních monoklonálních protilátek a tzv. malých molekul. Vlajkovou lodí ABC i celé společnosti Abbott je dnes především anti-TNF protilátka adalimumab, známá pod firemním názvem HUMIRA. V „pipeline“ čili „lékovodu“ firmy jsou však v závěrečných fázích klinického zkoušení i další více než nadějné protilátky.
Adalimumab (Humira) je plně humánní monoklonální protilátka, účinkující prostřednictvím blokády tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), což je bílkovina sehrávající klíčovou roli při zánětlivých reakcích tvořících součást autoimunních chorob. V kombinaci s methotrexatem se užívá v léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy. Kromě toho je již adalimumab (Humira) schválen i pro léčbu dalších onemocnění jako jsou psoriatická artritida, alkylozující spondylitita a ve schvalovacím procesu je i Crohnova nemoc a juvenilní artritida. Výhodou léku je to, že se aplikuje pouze dvakrát měsíčně, a to poměrně pohodlným způsobem - podkožní injekcí předem naplněnou stříkačkou, aniž by pacient musel navštěvovat lékaře či látku sám odměřovat nebo míchat. Konstrukce stříkačky i pístu jsou navíc důmyslně přizpůsobeny tak, aby aplikace nedělala potíž ani osobám s rukama výrazně postiženýma artritickým procesem.
Studie na 100.000 pacientech
Za adalimumabem stojí nejen dlouhodobý výzkum a vývoj, ale také rozsáhlý program klinických studií, jejichž počet již překročil pětadvacítku, do nichž bylo v celosvětovém měřítku zařazeno více než 110 000 pacientů, a v nichž se postupně nejprve podařilo prokázat bezpečnost a účinnost této plně humánní monoklonální protilátky v léčbě revmatoidní a psoriatické artritidy, poté i u ankylózující spondylitidy, a nejnověji i u psoriázy a Crohnovy choroby a juvenilní atritidy.
Některé autoimunitní choroby
Revmatoidní artritida
– chronické systémové zánětlivé autoimunitní onemocnění, způsobující především destrukci kloubů a okolních struktur – postihuje celosvětově více než 5 milionů lidí. Objevuje se obvykle mezi 30. až 50. rokem věku, přičemž až tři čtvrtiny všech případů se nachází u žen. Příčiny onemocnění zatím známy nejsou, předpokládá se ovšem dědičná vloha a je prokázána významná role tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α). V dosavadní léčbě se uplatňují především nesteroidní protizánětlivé léky, kortikoidy a nemoc modifikující antirevmatika. K cíli léčby – zmírnění bolestí a otoků a zpomalení progrese destrukce kloubů – však mohou nejvíce přispět biologické léky, v čele s monoklonálními protilátkami. Při léčbě adalimumabem v kombinaci s methotrexatem – jak ukázala klinická studie PREMIER – bylo po dvou letech zcela bez progrese 61 procent pacientů a ve stadiu úplné remise 49 %.
Psoriatická artritida
- je chronickým onemocněním postihujícím v různých formách zhruba 10 – 30 procent pacientů s psoriázou a způsobujícím záněty kloubů a okolních struktur. Pro účinnou léčbu je důležitá včasná diagnostika, která však není vždy snadná. Rovněž příčina onemocnění zatím není známa; předpokládá se dědičná zátěž i působení zevních vlivů, ale také porucha imunitního systému. Kromě nesteroidních protizánětlivých léků, místně působících přípravků nebo léčby světlem se nejnověji do léčby zapojují i biologické přípravky, které zasahují kožní i kloubní manifestace choroby. Účinnost a bezpečnost adalimumabu v léčbě kožních i kloubních projevů u pacientů s psoriatickou artritidou prokázala klinická studie ADEPT. Téměř 60 % pacientů zařazených do studie dosáhlo již po dvanácti týdnech léčby zásadního snížení pocitu bolesti a otoků kloubů, a tento stav byl zachován i po dalších dvanácti týdnech. Významného zlepšení bylo dosaženo i ve stupni kostní eroze a zúžení kloubních prostor.
Ankylózující spondylitida (Bechtěrevova nemoc)
- způsobuje zánětlivé změny páteře a kloubů, a projevuje se nejprve bolestmi a ztuhlostí a nakonec ústí až ve srůsty obratlů s významným omezením pohyblivosti páteře. Až u třetiny pacientů se navíc současně objevují i další poruchy zánětlivé etiologie, jako jsou postižení očí, střevního traktu nebo kůže. Příčina onemocnění, které postihuje zejména dospívající a mladé dospělé (především muže) ve věku od 15 do 40 let, známa není, i zde však nesporně hraje roli dědičná zátěž. Vzhledem k tomu není k dispozici ani kauzální léčba a terapeutické snahy se zaměřují na zmírnění bolesti a zpomalení progrese choroby; využívá se nesteroidních protizánětlivých léků, kortikoidů a nejnověji i biologických přípravků; ty nabízejí možnost současně léčit postižení kloubů i páteře a zpomalit progresi onemocnění. V klinické studii ATLAS, realizované na amerických i evropských pracovištích, vedla šestiměsíční léčba adalimumabem ke statisticky významnému zmírnění známek a příznaků onemocnění, částečné remisi a zlepšení kvality života.
Psoriáza čili lupénka
- postihuje téměř tři procenta světové populace. Je to chronické, nepřenosné kožní onemocnění, které způsobuje porucha imunitního systému, vedoucí k urychlení růstu kožních buněk s výslednými typickými kožními projevy způsobujícími intenzivní svědění až bolestivost. Choroba postihuje typicky osoby ve věku mezi patnácti až pětatřiceti lety, při stejném zastoupení mužů a žen. Vzhledem k dosud nepoznané příčině přichází v úvahu pouze symptomatická léčba, jejíž typ závisí na typu, lokalizaci a závažnosti lézí, věku pacienta a anamnéze. Nejnověji se i zde uplatňují biologické přípravky schopné inhibovat TNF-α, v čele s adalimumabem. Výsledky studie u těchto pacientů byly předneseny letos na 63. výročním kongresu American Academy (AAD) v New Orleans - pětasedmdesátiprocentního zlepšení v rozsahu a závažnosti postižení dosáhlo až 73 % pacientů, devadesátiprocentního zlepšení až 55 % léčených.
Crohnova choroba
V určitém smyslu nejzávažnějším z autoimunitních onemocnění je Crohnova choroba – chronické zánětlivé postižení trávicího traktu (nejčastěji poslední části tenkého střeva nebo tračníku), postihující převážně dospívající a mladé dospělé osoby a projevující se průjmy, bolestmi břicha, teplotami a krvácením z rekta. V průběhu onemocnění se střídají aktivní období s remisemi, největší hrozbou je vznik vředů a fistulí, vyžadujících chirurgické řešení (až v 75 % případů). Počet postižených touto chorobou se v celosvětovém měřítku odhaduje na 600 000, s přibližně stejným zastoupením mužů i žen. Pro Crohnovu chorobu je typická obtížná diagnostika i léčba; terapeutickým cílem je dosáhnout co nejdelších období remise a oddálit potřebu operace. V léčbě se užívá různých přípravků, avšak výrazně zmírnit příznaky a navodit remisi dokáží opět až léky biologické. K nim patří i adalimumab (Humira). V květnu tohoto roku byly na konferenci v Chicagu prezentovány výsledky studie označené akronymem CLASSIC II, jejímž cílem bylo zhodnotit dlouhodobou účinnost a bezpečnost podávání adalimumabu pacientům se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou. Více než potěšitelné výsledky ukázaly, že klinické odpovědi na léčbu a významného poklesu aktivity onemocnění o více než 70 bodů se podařilo dosáhnout u 78 % a poklesu o 100 bodů čili klinické remise u téměř 70 % pacientů.
Je tedy vidět, že v „říši ABC“ se dávné sny přetvářejí v realitu a že „královna MAB“ přináší naději stovkám nemocných.
Co dělat proti bolestem kloubů - ovlivnění léky.