Léky

___

___

Varujícím údajem je i skutečnost, že jedna čtvrtina pacientů o své nemoci neví. V celosvětovém měřítku je hypertenze odpovědná za zhruba 13 % úmrtí. V posledních několika desítkách let můžeme pozorovat významné změny v léčbě hypertenze, které souvisejí s novými vědeckými poznatky a objevy nových farmak na léčbu této nemoci. I přes tuto skutečnost cílových hodnot krevního tlaku však dosahuje jen asi 31 % léčených.

Aktuální léčba vysokého krevního tlaku

Nesmíme se samozřejmě omezit pouze na korekci hypertenze, ale vždy se musíme snažit ovlivnit i celkové kardiovaskulární riziko. Vždyť v ČR jsou kardiovaskulární nemoci odpovědné za zhruba 50 % úmrtí! Při rozhodování můžeme vycházet z doporučených postupů České společnosti pro hypertenzi z roku 2012, kdy k zahájení léčby máme k dispozici pět základních tříd antihypertenziv a léčbu můžeme zahájit buď monoterapií, či kombinací dvou léků v nízké dávce. Kombinační léčbu ihned při zahájení léčby zvažujeme u pacientů s vysokým rizikem nebo s výrazně vysokým krevním tlakem. Kombinační léčba bývá účinnější nežli monoterapie a u vysoce rizikových nemocných nám umožní rychleji dosáhnout normalizace krevního tlaku. Údaje z velkých klinických studií nám dokazují, že cílového krevního tlaku (TK) při monoterapii dosáhne pouze 30 % léčených pacientů. Například ve studii ACCOMPLISH, kde byli pacienti léčeni fixní dvojkombinací antihypertenziv, bylo 32,3 % z nich nutno na konci studie přidat ještě třetí antihypertenzivum k dosažení cílových hodnot TK. I při výběru léků ze základních tříd antihypertenziv musíme pečlivě zvažovat účinnou látku, která bude pro rizikového pacienta nejvýhodnější. Alfou a omegou při zahájení kombinační léčby se nyní jeví kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciového kanálu. Mezi inhibitory ACE zaujímá přední místo ramipril, mezi kalciovými blokátory amlodipin.

Studie HOPE

Nejpádnější pozitivní důkazy pro inhibitor ACE ramipril přinesla studie HOPE, které se zúčastnilo 9.541 nemocných, starších 55 let, rizikově nemocných, s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním ( ICHS, CMP, ICHDK) nebo diabetici s alespoň jedním rizikovým faktorem. Pacienti byli randomizováni do dvou větví, jedna dostávala ramipril 10 mg denně, druhá placebo. 

Byla povolená další léčba (kyselina acetylsalicylová, beta blokátory). Studie trvala 4,5 roku. Ramipril významně pozitivně a signifikantně ovlivnil kardiovaskulární mortalitu, výskyt cévních mozkových příhod a výskyt infarktu myokardu. Kombinovaný ukazatel (infarkt myokardu, CMP a kardiovaskulární úmrtí) poklesl při podávání ramiprilu o 22 %. Studie HOPE rovněž jasně dokázala, že protektivní efekt ramiprilu není závislý na poklesu krevního tlaku (část pacientů na začátku studie měla normální TK). Diabetici byli hodnoceni analýzou v podstudii nazvané MICRO-HOPE. Ramipril zde prokázal významnou nefroprotektivitu – u sledovaných osob došlo ke snížení mikroalbuminurie, redukoval se vznik nového postižení ledvin a zpomalilo se zhoršování již preexistujícího renálního postižení. 

Studie HOPE byla následně prodloužena, aby se zjistilo, jestli příznivé efekty navozené ramiprilem budou přetrvávat po delší dobu. V této studii, nazvané HOPE-TOO, u pacientů léčených ramiprilem došlo k dalším pozitivním výsledkům – o 19 % se snížilo riziko vzniku infarktu myokardu, o 16 % se snížila potřeba revaskularizace a o 34 % pokleslo riziko rozvoje diabetes mellitus. Pozitivní vlivy na kardiovaskulární úmrtí, CMP a nutnost hospitalizace pro srdeční selhání, které byly dosaženy v základní části studie, přetrvávaly i v tomto prodlouženém sledování. Nefroprotektivitu ramiprilu potvrdily i další práce. Studie REIN zahrnovala hypertoniky a normotoniky s nediabetickou chronickou nefropatií a proteinurií. 

Podávání ramiprilu vedlo ke snížení proteinurie o 13 %, zpomalilo zhoršení glomerulární filtrace a snížilo riziko terminálního renálního  elhání na polovinu. Studie LEWIS II došla u pacientů s diabetes mellitus 1. typu k podobným závěrům jako podstudie MICRO-HOPE u diabetiků 2. typu. Významný klinický přínos terapií ramiprilem prokázala i studie AIRE. Ramipril byl podáván nemocným po akutním infarktu myokardu se známkami srdečního selhání bez ohledu na velikost ejekční frakce. Výsledek studie byl ohromující. Redukce celkové mortality při průměrně 15měsíčním sledování byla 27 %! Ve studii RACE byl u hypertoniků ramipril porovnáván oproti atenololu, přičemž inhibitor ACE výrazně redukoval hypertrofii levé komory srdeční, i když ve snížení tlaku nebyl rozdíl. Pilote se spolupracovníky ve své observační studii porovnala mortalitu pacientů (soubor zahrnoval 43 316 lidí), hospitalizovaných pro srdeční selhání, kterým byl předepsán při propuštění nějaký inhibitor ACEI. Zde ramipril snížil významně mortalitu oproti enalaprilu a kaptoprilu. Podobný registr byl prováděn v Německu pod názvem MITRA PLUS. Sledováni byli pacienti po akutním infarktu myokardu s ST elevacemi, kteří užívali buď ramipril či jiné inhibitory ACE, anebo nebrali žádný inhibitor ACE. Ve skupině léčené ramiprilem byla nejnižší hospitalizační mortalita a nejnižší výskyt závažných kardiovaskulárních příhod v porovnání s jinými ACE inhibitory. 

Jak si však můžeme vysvětlit tak pozitivní vliv inhibitoru ACE ramiprilu, který dokumentují výše uvedené studie? Jedním z důvodů může být, že ramipril oproti jiným inhibitorům ACE vykazuje významnou lipofilitu, což vede k významnějšímu ovlivnění tkáňového ACE. Tento mechanismus se může podílet na vzniku tzv. pleiotropních efektů (protizánětlivé, antisklerotické, antioxidační, antitrombotické), které vedou ke kardioprotektivnímu účinku. Mezi další významné faktory, které se podílejí na kardioprotekci, jistě patří snížení apoptózy endoteliálních buněk a zvýšení produkce oxidu dusnatého v aortě. 

 Farmakologie ramiprilu a amlodipinu Musím se krátce zastavit i u nežádoucích účinků ramiprilu. Nejčastěji je uváděn kašel: ve studii HOPE se vyskytoval u 7,3 % pacientů a vyžadoval přerušení léčby. Jiné další nežádoucí účinky, jako bolest hlavy, závratě a únavnost, byly většinou mírné a přechodného charakteru. Zřídka může dojít ke zhoršení renálních funkcí a hyperkalémii mírné a přechodného charakteru. Zřídka může dojít ke zhoršení renálních funkcí a hyperkalémii. 

Jak jsem již výše předeslal, do základů kombinační  léčby hypertenze dnes jednoznačně patří i blokátor kalciových kanálů amlodipin. Čím si on vysloužil toto výsadní postavení? Tento dihydropyridinový kalciový blokátor vykazuje významné kardioprotektivní vlastnosti, jak prokázaly již mnohokrát citované studie ASCOT a ACCOMPLISH, kde byl amlodipin podáván v kombinační terapii. Ve studii ASCOT to bylo spolu s perindoprilem (proti léčbě atenolol + thiazidové diuretikum). V této léčebné větvi došlo k výraznému poklesu kardiovaskulární a celkové mortality.

Na kladném vlivu amlodipinu se mezi jiným podílelo i snížení centrálního aortálního  tlaku a pozitivní ovlivnění variability krevního tlaku. Studie ACCOMPLISH5 prokázala, že kombinace amlodipinu a benazeprilu snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu o 20 % při stejném poklesu krevního tlaku oproti kombinační léčbě benazeprilu s hydrochlorothiazidem. Amlodipin má rovněž antiaterogenní vlastnosti, jak ukázala studie PREVENT. V této studii došlo k ovlivnění cévní stěny a průkazu snížení poměru intima/media. 

Velkým pozitivem amlodipinu je rovněž jeho metabolická neutralita. 

Všechny výše uvedené studie poukazovaly na pozitivní vliv podávání amlodipinu s různými inhibitory ACE. Máme však klinická data o podávání ramiprilu s amlodipinem? Tyto údaje existují a nám je přinášejí dvě klinická hodnocení. Jedná se o studii ATAR a studii RAMONA. Studie ATAR byla dvojitě slepá, randomizovaná, multicentrická studie, která porovnávala kombinační léčbu ramiprilem a amlodipinem proti monoterapii amlodipinem.

Zařazováni byli pacienti s esenciální hypertenzí 1. a 2. stupně. Byli randomizováni do dvou skupin. V první byla titrována medikace na 5/5 a 10/10 mg amlodipinu a ramiprilu ve fixní kombinaci, ve druhé na 5 a 10 mg amlodipinu dle výše krevního tlaku. Krevní tlak byl měřen jednak v ordinaci lékařů, jednak při 24 hodinovém ambulantním monitorování. V obou případech hodnocení byl prokázán statisticky významný pokles krevního tlaku ve prospěch kombinační léčby. Studie prokázala, že kombinační léčba snížila systolický tlak o 24 % oproti monoterapii. 

V případě diastolického tlaku byla kombinace ještě účinnější, dokonce o 26 %. Podávání kombinační léčby se ukázalo rovněž velmi bezpečné. Otoky dolních končetin se vyskytovaly mnohem méně ve skupině léčené kombinační léčbou (7,6 % vs. 18,7 %). Kašel se objevoval při podávání ramiprilu ve 3,8 %.

Do studie RAMONA byli zařazováni hypertonici s nedostatečně kompenzovaným krevním tlakem. 

Studie se zúčastnilo 9 169 pacientů. Průměrný věk nemocných byl 60,2 let. Pacientům byla podávána fixní kombinace ramiprilu a amlodipinu ve čtyřech odlišných silách, dle výše krevního tlaku a rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Na konci sledování systolický krevní tlak poklesl o 26,4 mm Hg a diastolický o 11,8 mm Hg. Rovněž poklesla i tepová frekvence o 5,5 pulsů/min. Cílových hodnot krevního tlaku dosáhlo 83,4 % pacientů a 69,8 % diabetiků. Zajímavé byly i změny v biochemických parametrech sledovaných osob. LDL cholesterol poklesl z 3,1 mmol/l na 2,9 mmol/l a hladina glukózy z 5,8 na 5,6 mmol/l, což svědčí pro příznivé metabolické působení podávané kombinace.

Kazuistika

Na naši ambulanci se dostavil 59 letý muž, který pozoroval několik dnů trvající vertigo a dušnost při větší námaze. V osobní anamnéze uváděl, že prodělal v dětství appendektomii, jinak vážněji nestonal. Před několika lety mu byla údajně zjištěna hypertenze, na kterou po několik měsíců
užíval léky (už si nepamatuje jaké), po kterých se mu krevní tlak zlepšil. Léky mu však nedělaly dobře, cítil se po nich slabý a unavený, proto je vysadil. Na kontroly pak již k lékaři nechodil, domníval se, že hypertenze je již vyléčená. Je nekuřák, příležitostně požívá alkohol, pracuje jako elektrikář. Při somatickém vyšetření dominoval krevní tlak 180/105 mm Hg, tepová frekvence byla 88 pulsů/min. Pacient byl obézní, s BMI
31 kg/m2. Obezita byla abdominálního typu. Při poslechu srdce byla patrná akcentace II. ozvy nad aortou. Další nález při somatickém vyšetření byl normální. Bylo mu urgentně podáno 12,5 mg kaptoprilu, po kterém došlo ke snížení tlaku. Přivolaný neurolog u pacienta neprokázal žádnou
ložiskovou symptomatologii, vyslovil podezření na závrať v souvislosti s hypertenzí. Doporučil však ještě provedení urgentního CT vyšetření mozku, které vyloučilo intracerebrální hemoragii.

Na EKG byly patrny známky hypertrofie levé komory. Tento nález potvrdila i echokardiografie, která prokázala koncentrickou hypertrofii levé komory s poruchou její relaxace. Zadopřední snímek hrudníku byl normální. Vyšetření troponinu a D dimerů nepodporovalo diagnózu akutního
koronárního syndromu ani plicní embolie, renální funkce a jaterní testy byly v normě. Pacientovi byla nasazena fixní kombinace Egiramlon 5/5 mg 1x denně a byl objednán ambulantně na další vyšetření. Absolvoval biochemická vyšetření, při kterých byly zjištěny abnormální hodnoty lipidogramu – celkový cholesterol 6,2 mmol/l, LDL cholesterol 3,9 mmol/l, HDL cholesterol 1,0 mmol/l a triglyceridy 1,8 mmol/l. Hladina glykémie na lačno byla 5,8 mmol/l a hs-CRP 7,4 mg/l. Při očním vyšetření byla na očním pozadí zjištěna hypertonická angiopatie II. stupně. Ultrazvukové
vyšetření břicha nenalezlo žádnou patologii na ledvinách a nadledvinách. Průtok renálními tepnami byl vzhledem k obezitě hůře vyšetřitelný, ale jednoznačné známky stenózy artérií nebyly patrny. V moči již byla zachycena mikroalbuminurie.

Dodatečně provedené ultrasonografické vyšetření karotid a vertebrálních tepen neprokázalo stenózu na těchto tepnách. Při následné ambulantní kontrole se pacient cítil výrazně lépe, ustoupila dušnost i závrať, došlo k poklesu krevního tlaku na 150/95 mm Hg. Proto byla dávka antihypertenziv navýšena na Egiramlon 10/10 mg 1x denně. Vzhledem k tomu, že již byly přítomny subklinické orgánové změny, byl do medikace přidán atorvastatin 20 mg denně.

Po šesti týdnech neměl pacient žádné obtíže, naměřená hodnota krevního tlaku byla 130/80 mm Hg a tepová frekvence 75 pulsů/min. Při dalších kontrolách byl krevní tlak zcela v normě, nemocný byl bez potíží, podařilo se mu změnou dietního režimu zredukovat váhu. V laboratoři
došlo k normalizaci glykémie, cholesterol však při dietních opatřeních nedosahoval cílových hodnot, proto bylo nutno navýšit dávku atorvastatinu
na 40 mg denně. Pacient si pochvaloval, že nyní užívá jen málo tablet, které nezapomíná brát.

Rovněž byl spokojen, že mu tyto léky nepůsobí žádné potíže, tak jak tomu bylo v minulosti. Kazuistika prezentuje pacienta s metabolickým syndromem a již vyvinutými orgánovými změnami při hypertenzi. Nasazená fixní kombinace vedla k normalizaci krevního tlaku, ale jistě má pro nemocného další významná pozitiva. Jedním je již výše popisovaná kardiovaskulární protektivita, která se ještě násobí podáváním statinu.

Dalším pozitivem je působení obou složek na hypertrofii levé srdeční komory. Rovněž není zanedbatelná renoprotektivita a ovlivnění mikroalbuminurie ramiprilem. Další velká výhoda je v metabolické neutralitě amlodipinu a v pozitivním působení ramiprilu na hladiny glykémie a v prevenci rozvoje diabetes mellitus. Nezanedbatelný je i fakt, že obě součásti Egiramlonu mají dlouhodobé působení, proto ho lze bez obav podávat 1x denně, což jistě vede ke zlepšení compliance nemocného k léčbě. Pro lékaře je výhodná i okolnost, že u Egiramlonu existují čtyři rozdílné síly v kombinaci preparátů, což umožňuje přesnou a citlivou titraci léčby.

Závěr
Je jisté, že Egiramlon je vhodnou volbou při výběru léku z dnešní široké palety fixních kombinací antihypertenziv. Jedná se jednak o výborné antihypertenzivum, jednak o lék, který svými dalšími pozitivními vlastnostmi vylepšuje péči o naše nemocné

Zdroj: MUDr. Jaroslav Brotánek,
interní oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha